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氨基甲酸酯(酰胺和氨基甲酸酯与醛的N-还原烷基化)

氨基甲酸酯
还原胺化是制备N-烷基产物的一种常用方法,而对于酰胺氮的烷基化,通常采用在碱性条件下与烷基化试剂发生反应的策略,但该策略存在单、双烷基化的选择性问题。1999年,Daniel DubS等人报道了酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、脲等与醛的“还原胺化”反应,实现了酰胺结构中氮原子的单烷基化(Tetrahedron Letters., 1999, 40, 2295 – 2298)(图 1)。
图 1
研究发现:不同的溶剂中,如乙酸、乙腈、苯、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃和甲苯,甲苯或乙腈是优选溶剂;还原剂Et?SiH优选3当量;TFA优选2-3当量;反应通常在12-36小时内完成。脂肪酰胺、芳香酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯或者脲均可以得到不错的收率(图2)。需要注意的是,加热条件下存在脲与TFA的竞争反应,得到副产物RNHCONHCOCF?;有强吸电子基团使酰胺活性显著降低时(如三氟乙酰胺),反应不能进行。
图 2
该反应条件对于醛的结构似乎并不挑剔,芳香醛、脂肪醛(包括 1o、2o、3o)甚至缩醛也能得到不错的收率(图 3)。
图 3
即使在该反应最苛刻的条件下(甲苯溶剂中加热120oC),羧酸、酯基、氟原子或者羟基保护基等官能团也有很好的耐受性(图4)。
图 4
对酰胺类的底物来说,该方法可以实现酰胺N的单烷基化;对于醛基底物,该方法可将其一锅法直接转化为Boc或Cbz保护的胺基化合物。以下为使用BocNH?将醛直接“还原胺化”的操作 。
A solution of benzaldehyde (500 mg, 4.7 mmol), BocNH? (1.6 g, 13.7 mmol), Et?SiH (2.2 mL, 13.8 mmol), TFA (0.7 mL, 9.1 mmol) in CH?CN (20 mL) was stirred at 22°C for 18 h. The mixtures were diluted with Et?O, washed with NaHCO? solution and brine. The organic layer was dried and the solvents evaporated. Purification by flash chromatography furnished the pure carbamates BocNHBn (895 mg, 92%) as white solids.
该条件在复杂底物及杂环底物中也有很好的应用(图5):
图 5
参考文献:
Daniel Dubé, Andrew A. Scholte., Reductive N-alkylation of amides, carbamates and ureas.  Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2295-2298.

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